Der Beginn der Seltenerdmetallose beginnt mit renalem Gadolinium

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 2025 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Leitmotive der durch Magnetresonanztomographie (MRT) durch Kontrastmittel verursachten Komplikationen reichen von akuter Nierenschädigung, Symptomen im Zusammenhang mit Gadolinium-Exposition (SAGE)/Gadolinium-Ablagerungskrankheit, potenziell tödlicher Gadolinium-Enzephalopathie und irreversibler systemischer Fibrose. Gadolinium ist der Wirkstoff dieser Kontrastmittel, ein unphysiologisches Lanthanoidmetall. Die Mechanismen MRT-Kontrastmittel-induzierter Erkrankungen sind unbekannt. Mäuse wurden mit einem MRT-Kontrastmittel behandelt. Es wurde menschliches Nierengewebe von kontrastnaiven und mit MRT-Kontrastmittel behandelten Patienten gewonnen und analysiert. Nieren (Mensch und Maus) wurden mittels Transmissionselektronenmikroskopie und Rastertransmissionselektronenmikroskopie mit energiedispersiver Röntgenspektroskopie untersucht. Die Behandlung mit MRT-Kontrastmitteln führte zu unilamellären Bläschen und einer Mitochondriopathie im Nierenepithel. Elektronendichte intrazelluläre Niederschläge und der äußere Rand von Lipidtröpfchen waren reich an Gadolinium und Phosphor. Wir kommen zu dem Schluss, dass MRT-Kontrastmittel physiologisch nicht inert sind. Die Langzeitsicherheit dieser synthetischen Metall-Ligand-Komplexe, insbesondere bei wiederholter Verwendung, sollte weiter untersucht werden.

Die Eigenschaften von Kontrastmitteln für die Magnetresonanztomographie (MRT) beruhen auf einem Seltenerdmetall, Gadolinium. Da Gadolinium toxisch ist, handelt es sich bei den Kontrastmitteln für die Magnetresonanztomographie um proprietäre Aminopolycarbonsäure-Chelate, die das Metall fest binden und die renale Ausscheidung verbessern sollen. Zu den Komplikationen von MRT-Kontrastmitteln gehören (manchmal tödlich) Gadolinium-Enzephalopathie, akute Nierenschädigung, Gadolinium-Ablagerungskrankheit/Symptome im Zusammenhang mit Gadolinium-Exposition (SAGE)1 und „nephrogene“ systemische Fibrose1,2,3,4,5. Die Exposition gegenüber MRT-Kontrastmitteln jeglicher Klasse führt zur langfristigen Retention von Gadolinium6. Reste von Gadolinium aus der MRT-Kontrastmittelexposition wurden in jedem lebenswichtigen Organ, einschließlich des Gehirns, sowohl bei Patienten als auch bei Tiermodellen gefunden7,8,9,10,11. Urin kann noch Jahre nach der Exposition gegenüber MRT-Kontrastmitteln Gadolinium enthalten12.

Unsere Nagetiermodelle zeigten die Bildung gadoliniumreicher Nanopartikel in Niere und Haut nach einer systemischen MRT-Kontrastmittelbehandlung13,14,15,16,17,18,19. Gadoliniumreiche Dichten wurden im neuronalen Zytoplasma und in den Kernen der Gehirne von Personen gefunden, die im Rahmen der Routinebehandlung MRT-Kontrastmitteln ausgesetzt waren11. Die nanotoxikologischen Mechanismen der Gadolinium-induzierten Erkrankung sind kaum verstanden5,13,14,15,16,17,18,19,20. Unser Verständnis der durch MRT-Kontrastmittel verursachten Komplikationen ist noch lange nicht vollständig. Diese Studien wurden durchgeführt, um die Zusammensetzung intrazellulärer gadoliniumreicher Mineralien zu charakterisieren, die sich nach einer systemischen MRT-Kontrastmittelbehandlung bilden.

Mäuse wurden gemäß unseren etablierten Protokollen mit einem Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis behandelt13,14,15,16,17,18,20,21. Hautveränderungen, einschließlich Fibrose, erhöhte Hautzellularität und epidermale Verdickung (ergänzende Abbildung S1a–d), ähnelten dem, was wir zuvor berichtet haben15,16,20,21. Bei mit Gadolinium behandelten Mäusen kam es zu einer Vakuolisierung des Nierenrindenröhrenepithels (ergänzende Abbildung S1e). Diese Ergebnisse ähneln denen, die wir zuvor in Nagetiermodellen für Gadolinium-induzierte Nierenschäden berichtet haben14,15,16,17,20,21.

Auf ultrastruktureller Ebene waren bei den behandelten Mäusen renale glomeruläre und tubuläre Pathologien erkennbar (ergänzende Abbildung S2). Elektronendichtes Material kam in der Niere von Männern und Frauen häufig vor (Abb. 1). Die elektronendichten Niederschläge waren in den Nierenabschnitten verteilt und umrandeten häufig große unilamellare Vesikel (ergänzende Abbildung S2b – d, g – j, Abbildung 1c – h, j – n). Mitochondriale Toxizität, gekennzeichnet durch Schwellung und ein erhöhtes Verhältnis von Matrix zu Cristae, war ein häufiger Befund bei mit Gadolinium behandelten Männern (ergänzende Abbildung S2e – f, g, i) und Frauen (Abb. 1c, d, j, m). . Die proximalen Nierentubuli von mit Gadolinium behandelten Männern und Frauen zeigten eine erhöhte Anzahl vergrößerter zytoplasmatischer Vesikel (Abb. 1g – j), apikale Blasenbildung (Ergänzungsabbildungen S2j, S1d, I, j), tubuläre Schäden (Ergänzungsabbildung S2j) und eine Verringerung mitochondriale Dichte (ergänzende Abbildung S2k, l), Bruch der Basalmembran (ergänzende Abbildung S2m) und gelegentlich Bruch der apikalen Membranen (ergänzende Abbildung S2n). Die quantifizierte Morphometrie aus der Transmissionselektronenmikroskopie ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Veränderungen der proximalen Nierentubuli bei mit MRT-Kontrastmittel behandelten weiblichen Mäusen. (a) Proximale tubuläre Nierenzelle einer unbehandelten Frau mit normal dichtem Bürstensaum und histologisch normalen runden Kernen. Kalibrierbalken = 10 µm. (b) Geplatzte Basalmembran eines proximalen Tubulus der Niere bei einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten Frau. Kalibrierbalken = 10 µm. (c) Proximale Tubuli enthielten viele lipidbeladene Vakuolen mit elektronendichten Rändern, dysmorphen Mitochondrien und vergrößerten zytoplasmatischen Vakuolen (viele mit lipidähnlichen Körpern und elektronendichten Niederschlägen). Kalibrierbalken = 2 µm. (d) Proximaler Tubulus, der ein großes, toxisches Mitochondrium (Pfeil) und lipidbeladene Vakuolen (oft mit elektronendichtem Material umrandet) beherbergt, von einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten Frau. Kalibrierbalken = 2 µm. (e) Spikulierte, seeigelförmige Elektronendichten neben einem Lipidtröpfchen außerhalb des Bürstensaums eines proximalen Nierentubulus. Kalibrierbalken = 1 µm. (f) Nieren-Proximaltubuli mit atypischen Kernen, lipidbeladenen Vakuolen (wiederum umrandet mit elektronendichtem Material), von einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten Frau. Kalibrierbalken = 10 µm. (g) Vergrößerung des Pinselrandes aus (f). Beachten Sie die großen Lipidtröpfchen und elektronendichten Nanostrukturen. Balken = 5 µm. (h) Vergrößerter Bereich aus (g), der die Elektronendichten rund um Lipidtröpfchen und Mitochondrien hervorhebt. Kalibrierbalken = 1 µm. (i) Erhöhte zytoplasmatische Vakuolisierung im proximalen Nierentubulus und aufgeblähte Mitochondrien bei einer mit Gadolinium behandelten Frau. Kalibrierbalken = 5 µm. (j) Mitochondriopathie (Pfeile), gekennzeichnet durch Matrixausdehnung und Cristae-Verlust im proximalen Nierentubulus einer behandelten Frau. Die Zelle enthält außerdem vakuolisiertes Lipid und elektronendichte Nanopartikel. Kalibrierbalken = 5 µm. (k) Unilamellare Vesikel im Nierenepithel von mit Gadolinium behandelten Tieren sind häufig mit elektronendichtem Material umrandet und fallen manchmal mit seeigelartigen, nadelförmigen Nanostrukturen zusammen. Kalibrierbalken = 2 µm. (I) Proximale Tubuluszellen mit großen zytoplasmatischen Vesikeln, die Lipid- und elektronendichte Niederschläge enthalten. Außerdem wurde eine Zunahme der interstitiellen Zellularität bei einem mit Gadolinium behandelten Weibchen festgestellt. Kalibrierbalken = 10 µm. (m) Vergrößerung der komplexen zytoplasmatischen Vakuole in (l). Die Pfeile weisen auf eine Mitochondriopathie hin. Kalibrierbalken = 2,0 µm. (n) Vergrößerung eines Vesikels in (l), das große Lipidtröpfchen und endozytierte elektronendichte Nanopartikel zeigt. Kalibrierbalken = 1 µm. Hitachi H7700 TEM, AMT 16-Megapixel-Digitalkamera.

Nierenglomeruläre Parietalzellen von mit Gadolinium behandelten Mäusen zeigten eine Vakuolisierung (Ergänzungsabbildung S3e, f), manchmal mit unilamellären Vesikeln (Ergänzungsabbildung S3g – i). Gelegentlich zeigten Podozyten ähnliche Anomalien (Ergänzende Abbildung S3j). Distale tubuläre Epithelzellen enthielten gelegentlich elektronendichtes Material in Vakuolen und Anzeichen von mitochondrialem Stress (ergänzende Abbildung S4). Distale tubuläre Epithelien zeigten auch intrazelluläre unilamelläre Vesikel, die gelegentlich mit elektronendichtem Material umrandet waren (ergänzende Abbildung S4d). In den mit Gadolinium behandelten Gruppen waren interstitielle Expansion und erhöhte Zellularität mit gelegentlich vakuolisiertem elektronendichtem Material vorhanden (ergänzende Abbildung S4e – h).

Gleichzeitig mit dem Warburg-Effekt in der Niere induziert eine systemische Behandlung mit Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis eine Dyslipidämie und eine Insulinresistenz14. Der Einfluss einer Gadolinium-Kontrastmittelbehandlung auf die Leber wurde untersucht (ergänzende Abbildung S5). Gadolinium erhöhte die intrazellulären Triglyceride, wie durch Ölrot-O-Färbung festgestellt wurde. Elektronenmikroskopische Untersuchungen ergaben, dass die Behandlung mit Gadolinium die Zahl der unilamellären Vesikel erhöhte und das Mitochondrienvolumen verringerte. Die metabolische Analyse der Lebern zeigte Veränderungen der Metaboliten im Zusammenhang mit dem Aminosäurestoffwechsel, der Glykogenese und der Glykolyse (Ergänzungstabelle S1). Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis biologisch nicht inert sind5.

Gadolinium kann nach systemischer Behandlung mit MRT-Kontrastmitteln in mehreren Organen nachgewiesen werden18. Die elektronendichten Niederschläge und das elektronendichte Material, das unilamellare Vesikel/Lipidtröpfchen umgibt, wurden mithilfe der Transmissionselektronenmikroskopie lokalisiert (Abb. 2). Diese Regionen wurden dann mithilfe eines mit XEDS ausgestatteten STEM identifiziert (Abb. 2b – i). Die stacheligen, seeigelartigen intrazellulären Niederschläge wurden im Dunkelfeldmodus aus speziell geschnittenen und montierten Geweben sichtbar gemacht (Abb. 2c). Elektronendichtes Material, das vakuolisierte Lipidtröpfchen (Abb. 2d – e) und nadelförmige Nanostrukturen (Abb. 2f) umgibt, konnte durch Z-Kontrast identifiziert werden. Zusätzlich zum pathologischen elektronendichten Material konnten häufig Mitochondrien und Zellkerne sichtbar gemacht werden (Abb. 2g, h). In den Mitochondrien behandelter Tiere wurden gelegentlich elektronendichte Regionen gefunden (Abb. 2i).

Spikulierte elektronendichte Nanopartikel in der Niere entstehen durch MRT-Kontrastmittelbehandlung. (a) Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme von elektronendichtem, nadelförmigem Material in einem zytoplasmatischen Vesikel, einer Zelle des proximalen Nierentubulus, von einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten Frau. Die Vakuole enthält auch unilamellare (Lipid-)Vesikel. Kalibrierungsbalken = 500 nm. Hitachi H7700 TEM, AMT 16-Megapixel-Digitalkamera. (b) Dunkelfeld-Rastertransmissionselektronenmikroskopische Aufnahme von zytoplasmatischen Vesikeln, die Lipidtröpfchen mit elektronendichten Nanopartikeln enthalten, von einem mit MRT-Kontrastmittel behandelten Mann. Kalibrierungsbalken = 500 nm. FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) Transmissionselektronenmikroskop, ausgestattet mit einem EDAX ECON Röntgendetektor. (c) Starke Vergrößerung von fadenförmigen, spitzigen, elektronendichten Nanopartikeln in der Niere eines mit MRT-Kontrastmittel behandelten Mannes. Rastertransmissionselektronenmikroskopie. Kalibrierungsbalken = 50 nm. JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV Transmissionselektronenmikroskop mit Silizium-Drift-Detektor. (d) Perinukleäre unilamelläre Vesikel und nadelförmige Nanopartikel in einer Nierenepithelzelle einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten Frau. Rastertransmissionselektronenmikroskopie. Kalibrierbalken = 1 µm. (e) Vergrößerung des Bereichs in (d). Kalibrierungsbalken = 200 nm. (f) Vergrößerung elektronendichter Nanopartikel in (d). Rastertransmissionselektronenmikroskopie. Kalibrierungsbalken = 200 nm. (g) Dunkelfeld-Rastertransmissionselektronenmikroskopiebild der Nierenrinde eines mit MRT-Kontrastmittel behandelten Mannes. Es sind mehrere intrazelluläre unilamelläre Vesikel, elektronendichtes Material und Mitochondrien sichtbar. Kalibrierbalken = 2 µm. (h) Die Vergrößerung der Region aus (g) zeigt abgerundete Mitochondrien (Pfeile) und Lipidkörper, die von elektronendichtem Material umrandet sind. Kalibrierungsbalken = 500 nm. (i) Ein Mitochondrium in der Nierenrinde mit elektronendichtem Einschluss von einem mit MRT-Kontrastmittel behandelten Mann. Rastertransmissionselektronenmikroskopie. Kalibrierungsbalken = 250 nm. (d–i), FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) Transmissionselektronenmikroskop, ausgestattet mit einem EDAX ECON-Röntgendetektor.

Gadolinium ist kein normales Spurenelement13 und besitzt ein Signatursignal (insbesondere im Energiebereich der L-Elektronenhülle), das von XEDS erfasst werden kann18. Die chemischen Zusammensetzungen dieser elektronendichten Materialien wurden in vielen subzellulären Regionen über XEDS bewertet (Ergänzende Abbildungen S6, S7, S8). XEDS-Zeilenscandaten wurden für Gadolinium, Phosphor, Kalzium, Chlor, Chrom, Magnesium, Sauerstoff und Silizium erhalten. Elektronendichte Niederschläge enthielten Gadolinium und Phosphor (Abb. 3, ergänzende Abbildungen S6, S7, S8). Nicht präzipitierte Regionen und die Zentren von Lipidtröpfchen enthielten kein Gadolinium (Ergänzende Abbildungen S6, S7, S8) und das elektronendichte Material, das Lipide umrandete (Ergänzende Abbildungen S6b, S7e, f). Mitochondrien wiesen tendenziell niedrige Gadoliniumkonzentrationen auf (Ergänzende Abbildung S9, Abbildung 4). Die XEDS-Linienscandaten der subzellulären Regionen (ergänzende Abb. S9, Abb. 4) zeigten, dass sich die Gadoliniumkonzentrationen zwischen elektronendichten Niederschlägen aus Mitochondrien, Lipiden und nicht-mitochondrialen/nicht-lipiden Regionen unterschieden (P = 0) (Abb . 4b, Ergänzungstabelle S2). Gleichzeitig unterschieden sich Phosphor (P < 1 × 10–5), Calcium (P < 3 × 10–9), Magnesium (P = 0), Mangan (P = 0) und Schwefel (P = 0,001) im Niederschlag diese subzellulären Regionen (Ergänzende Abbildungen S9, S10). Die lineare Regression für die Signalintensitäten von Gadolinium und Phosphor zeigte die stärkste Korrelation zwischen den beiden in den Niederschlägen (multiples r2 von 0,22, 0,25 für Frauen bzw. Männer; P < 0,001 nach der Methode der kleinsten Quadrate).

Linienscanprofile der energiedispersiven Röntgenspektroskopie (XEDS) durch subzelluläre Regionen. Nierenproben wurden von einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten männlichen Maus entnommen. (a) (Links) EDS-Linienscan durch intrazelluläre Lipidtröpfchen unter Vermeidung elektronendichter Niederschläge (Pfeile). XEDS-Zeilenscandaten (Röntgenintensität in Zählungen pro Sekunde vs. Entfernung) für Phosphor (P), entsprechend den nicht-lipiden und unilamellären vesikulären Regionen. (Mittleres Feld) Der Bereich auf der linken Seite wurde gedreht, um ein XEDS-Linienscanprofil (Pfeil), durch Niederschläge (Pfeilspitzen) und ein unilamelläres Vesikel zu veranschaulichen. Die Nanopartikel wiesen große Mengen Gadolinium (Gd) und Phosphor (P) auf. (Rechts) XEDS-Zeilenscandaten durch ein einzelnes elektronendichtes Nanopartikel und ein unilamellares Vesikel. Elektronendichte Niederschläge enthielten hohe Mengen an Gadolinium und Phosphor. Balken = 2,5 µm. (b) (Links) XEDS-Zeilenscandaten durch elektronendichte Nanopartikel (Pfeile) und unilamellare Vesikel eines mit MRT-Kontrastmittel behandelten Mannes und entsprechende Mengen an Gadolinium und Phosphor. (Rechts) XEDS-Linienscan (grauer Pfeil) durch das Zytoplasma, die Vakuolenmembran, das elektronendichte Präzipitat und das unilamelläre Vesikel. Balken = 0,1 µm. Entsprechende Zeilenscandaten für interessierende Elemente aus dem Zytoplasma, Nanopartikeln und unilamellären Vesikeln. JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV Transmissionselektronenmikroskop, mit Oxford Analytical AZTec XEDS-System, ausgestattet mit XMax 80 N 80 mm2 Siliziumdriftdetektor.

Die elementare Zusammensetzung von Nanopartikeln unterscheidet sich von der anderer subzellulärer Regionen. Die Nierenrinde einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten Maus wurde mittels Dunkelfeld-STEM analysiert. (a) (oberes Bild) Cluster elektronendichter Niederschläge, die in einer Epithelzelle aus der Nierenrinde einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten männlichen Maus identifiziert wurden. Die zahlreichen Mitochondrien und der Ellipsoidkern lassen auf eine proximale tubuläre Zelle schließen. Balken = 0,5 µm. (Mittelfeld) XEDS-Linienscan durch mehrere nadelförmige elektronendichte Nanopartikel und Mitochondrien. Balken = 50 nm. Die XEDS-Zeilenscandaten (Röntgenintensität in Zählimpulsen pro Sekunde vs. Entfernung) zeigen hohe Konzentrationen an Gadolinium und Phosphor, entsprechend dem Linienscan durch die Nanopartikel. (Unteres Feld) Mitochondrien und Zytoplasma zeigen keine Erhöhungen im Gadolinium. Ein XEDS-Linienscan durch ein Mitochondrium und Zytoplasma (unter Vermeidung elektronendichter Niederschläge). Kalibrierbalken = 0,2 µm, JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV Transmissionselektronenmikroskop, mit Oxford Analytical AZTec XEDS-System, ausgestattet mit XMax 80 N 80 mm2 Siliziumdriftdetektor. (b) Ridgeline-Diagramme für Calcium (Ca), Chlor (Cl), Chrom (Cr), Gadolinium (Gd), Magnesium (Mg), Sauerstoff (O), Phosphor (P) und Silizium (Si) in intrazellulären Niederschlägen, unilamellare Körper/Lipide, Mitochondrien und andere subzelluläre Regionen. Die XEDS-Signale wurden auf die Gesamtflächen unter jeder Kurve indiziert.

MRT-Kontrastmittel-induzierte Nanopartikel sind reich an Gadolinium. Die Nierenrinde wurde von einer mit MRT-Kontrastmittel behandelten Maus analysiert. (a) Intrazelluläre elektronendichte nadelförmige Nanopartikel pfeffern Nierenröhrenzellen (Pfeile). Balken = 2 μm. (b Vergrößerter Bereich aus (a), der einen intrazellulären Cluster aus elektronendichtem, seeigelförmigem Niederschlag zeigt. Balken = 200 nm. (c) XEDS-Daten des Niederschlags, Gadolinium-L-Energiebereich (LIIIMI, 5,362 eV; LIIIMV, 6,058 eV; und LIMII, 6,690). Die L-Elektronenhüllenenergien sind weit von denen physiologischer Elemente entfernt, was diese Signale für Gadolinium spezifisch macht18. Mittelwert ± SE, n = 4 einzelne Niederschläge. (d) 2-dimensionales (2D) XEDS Karte für Gadolinium (Gd), Phosphor (P), Sauerstoff (O), Kohlenstoff (C), Silizium (Si) und Osmium (Os) der elektronendichten Nanostruktur in Bild (b). Tecnai F30 300 kV Transmissionselektron Mikroskop ausgestattet mit einem EDAX-Detektor.

Regionen, die reich an elektronendichten Nanostrukturen sind, wurden mithilfe von STEM und XEDS kartiert (Abb. 5a, b). XEDS-Signale von Niederschlägen in den Energiebereichen der Gadolinium-L-Elektronenhülle waren ungleich Null (Abb. 5c). Die zweidimensionale Kartierung zeigte die Kolokalisierung von Gadolinium mit Phosphor (Abb. 5d). Eine sekundäre 2D-XEDS-Kartierung der Elektronendichten bestätigte, dass diese Nanopartikel reich an Gadolinium und Phosphor waren (ergänzende Abbildung S11). Außerhalb der Nanopartikel enthielten andere subzelluläre Regionen wenig oder kein Gadolinium (Abb. 4, ergänzende Abb. S6).

Aus den Mausgeweben wurde eine multiple variable lineare Modellierung der XEDS-Zeilenscandaten verwendet, um die Elementzusammensetzung der subzellulären Regionen (d. h. gadoliniumreiche Nanopartikel, unilamellare/lipidreiche Tröpfchen und Mitochondrien) zu analysieren und Gadolinium mit den anderen bewerteten Regionen in Beziehung zu setzen Elemente (Tabelle 2). Die Qualität des Modells für elektronendichte Niederschläge wurde durch die Akaike-Informationskriterium-Methode (AIC) optimiert. Das optimale Modell (Akaike-Informationskriterien, AIC) für die elektronendichten Trümmer korrelierte Gadolinium mit Phosphor und Sauerstoff (Tabelle 3). Die Hauptkomponentenanalyse bestätigte die Korrelationen von Phosphor und Gadolinium in Niederschlägen (Abb. S12). Diese Daten zeigen, dass Gadolinium aus MRT-Kontrastmittelformulierungen dechelatiert und intrazellulär ausfällt. Dieses Phänomen geht mit einer Lipidvakuolisierung, einer mitochondrialen Schädigung und einer subakuten tubulären Schädigung einher.

Beim Menschen kann es durch die routinemäßige Anwendung von MRT-Kontrastmitteln zu einer dauerhaften Gadoliniumretention im Gehirn kommen22. Die Niere ist in Nagetiermodellen ein Reservoir für Gadolinium13,14,18,20,23. Daher haben wir das Potenzial der Lanthanoidmetallose beim Menschen untersucht. Menschliche Nierenproben wurden vom Human Tissue Repository der University of New Mexico bezogen. Das Repository ist von den Richtlinien für Biorepositories des College of American Pathologists akkreditiert. Es gab gleich viele MRT-Kontrastmittel-exponierte und nicht-exponierte Spender (jeweils n = 5). Gadolinium wurde mit Massenspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma (University of New Mexico Department of Earth & Planetary Sciences) quantifiziert. Gadolinium war in 100 % der Proben nachweisbar, bei denen die Spender in der Vergangenheit MRT-Kontrastmitteln ausgesetzt waren (ergänzende Abbildung S13).

Diese menschlichen Proben wurden mit TEM und XEDS (University of New Mexico Department of Earth & Planetary Sciences, Abb. 6) analysiert. Mehrere Proben enthielten intrazelluläre elektronendichte Niederschläge. Die Elektronendichten hatten einen Durchmesser von etwa 100 nm. Die XEDS-Analyse ergab, dass diese intrazellulären Niederschläge Gadolinium enthielten (Abb. 6B). Menschliche Gewebe wurden auch mit 2D-XEDS analysiert (Abb. 7). Auch hier zeigten Nanopräzipitate einen Anstieg von Gadolinium und Phosphor. STEM-XEDS-Linienscans durch mehrere Präzipitate (von verschiedenen Patienten) zeigten erneut eine Korrelation zwischen Gadolinium- und Phosphorspiegeln (Abb. 8). Diese Ergebnisse zeigen, dass die routinemäßige Verwendung von MRT-Kontrastmitteln zu Lanthanidmetallose führt.

Intrazelluläre gadoliniumreiche Nanopartikel in menschlichen Nieren aufgrund routinemäßiger diagnostischer Versorgung. (a) Elektronendichte Nanopartikel in einer Niere eines Patienten, der in der Vergangenheit Kontrastmitteln in der Magnetresonanztomographie ausgesetzt war. Diese Niere wurde 17 Tage nach dem Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (20 ml) entnommen. TEM, Hitachi HT7700. (b) Die elektronendichten Nanopartikel sind reich an Gadolinium. Eingebettete Niere aus (a) (200 µm-Schnitte). Das XEDS-Linienscanning wurde durch ein elektronendichtes Nanopartikel durchgeführt. XEDS-Daten ergaben Gadolinium, Sauerstoff und Phosphor. JEOL NEOARM 200 kV aberrationskorrigiertes Rastertransmissionselektronenmikroskop mit dualem EDS-Röntgenanalysesystem.

Die routinemäßige Verwendung von MRT-Kontrastmitteln führte zu intrazellulären gadoliniumreichen Nanopartikeln. (a) Elektronendichte intrazelluläre Niederschläge (Pfeile) in der menschlichen Niere. Hitachi H7700 TEM, AMT 16-Megapixel-Digitalkamera. Kalibrierbalken = 5 µm. (b) (Links) Dunkelfeld-Rastertransmissionselektronenmikroskopaufnahme eines elektronendichten Niederschlags aus der in (a) dargestellten Nierenprobe. (Rechts) 2D-XEDS-Karte des Nanopartikels in (b). (c) 2D-XEDS-Kartierung für Gadolinium, Calcium, Phosphor, Schwefel, Chlor und Eisen des in (b) gezeigten Nanopartikels. (d) XEDS-Linienscan durch das in (b) gezeigte Partikel. JEOL NEOARM 200 kV aberrationskorrigiertes Rastertransmissionselektronenmikroskop mit dualem EDS-Röntgenanalysesystem.

STEM-XEDS-Linienscan durch ein Nanopartikel, das in einer menschlichen Niere gefunden wurde. (a) Dunkelfeld-Rastertransmissionselektronenmikroskopaufnahme eines Nanopartikels, das in einer menschlichen Niere gefunden wurde. Einfügungen zeigen eine 2D-XEDS-Kartierung des Niederschlags für Gadolinium, Sauerstoff und Phosphor. Kalibrierungsbalken = 50 nm. (b) XEDS-Linienscandaten durch das Nanopartikel in A, die hintergrundkorrigierte Röntgenstrahlenzahlen als Funktion der Entfernung entlang des Linienscans zeigen. JEOL NEOARM (JEM ARM200F), aberrationskorrigierter Sonden-STEM mit dualem EDS-Röntgenanalysesystem.

Die Affinitäten der proprietären chemischen Formulierungen von MRT-Kontrastmitteln für Gadolinium korrelieren nicht mit der Häufigkeit von „nephrogener“/Gadolinium-induzierter systemischer Fibrose oder Gadolinium-Ablagerungskrankheit (ergänzende Abbildung S14). Die Zeitspanne, die eine Marke eines Kontrastmittels auf Gadoliniumbasis auf dem Markt ist, korreliert mit Fällen von Gadolinium-induzierter systemischer Fibrose und Gadolinium-Ablagerungskrankheit. Die systemische Behandlung mit MRT-Kontrastmitteln führt zur Bildung gadoliniumreicher Nanopartikel in unseren Nagetiermodellen13,14,15. Die Behandlung mit Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis löste verschiedene pathologische Veränderungen in mehreren Organen sowohl männlicher als auch weiblicher Mäuse aus. Hier bieten wir einen detaillierten Atlas elektronenmikroskopischer Analysen von Nierenschäden durch MRT-Kontrastmittel mit der Charakterisierung gadoliniumreicher Nanopartikel, die durch Dechelatierung und Komplexierung mit physiologischen Elementen entstehen.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine systemische Behandlung mit MRT-Kontrastmitteln bei Männern und Frauen zu einer elektronendichten intrazellulären Ausfällung im Nierenröhrenepithel und in interstitiellen Zellen führt. Die Bildung von spiculated Nanopartikeln ähnelt der Bildung von Gadoliniumoxid (Gd2O3) in phagolysosomalen simulierten Lösungen24. (Es gab keine Unterschiede in der Pathologie zwischen den Geschlechtern.)

Unsere Ergebnisse zeigen auch eine Gadoliniumausfällung in menschlichen Nieren als Folge der routinemäßigen Verwendung von MRT-Kontrastmitteln. Die Ausfällung von Gadolinium in eine unlösliche Mineralform demonstriert das Prinzip von Le Chatelier25 in vivo (hier und13,14,15) und beim Menschen. Das Prinzip von AL Le Chatelier und F. Braun besteht darin, dass sich ein chemisches Gleichgewicht, das einer Störung unterliegt (z. B. Ausfällung von Gadolinium), verschiebt, um der Spannung teilweise entgegenzuwirken. Da Gadolinium in eine unlösliche Metallsalzform ausfällt, werden die relativen Affinitäten der proprietären pharmazeutischen Chelate (log(Ktherm) – eine In-vitro-Messung25) gestört. Fällt Gadolinium aus der Lösung aus (zum Beispiel mit Phosphat), verläuft das Gleichgewicht zwischen diesem Seltenerdmetall (Gd3+) und dem Liganden (L3-) in folgender Richtung:

Die Bildung von Lanthanoid-beladenen Nanopartikeln in vivo und die Folgeerscheinungen können der erste Schritt für die nephrogene systemische Fibrose der Seltenerdmetalle und multisymptomatische Erkrankungen wie SAGE sein. Dieses Phänomen wirft wichtige Fragen hinsichtlich der Sicherheit von MRT-Kontrastmitteln auf.

Phosphor in diesen gadoliniumreichen Nanopartikeln lässt darauf schließen, dass es sich um eine Art Gadoliniumphosphat (GdPO4) handelt. Obwohl Gadoliniumphosphat in der Natur nicht vorkommt, wurde es intrazellulär bei mit Gadoliniumchlorid behandelten Ratten nachgewiesen26.

Empfindliche biologische Proben unterliegen der Dezimierung durch die hohen Energien von Rastertransmissionselektronenmikroskopen, die für materialwissenschaftliche Anwendungen eingesetzt werden. Hier berichten wir über eine Methode zur Beurteilung lanthanidreicher Nanostrukturen in biologischen Proben, die genügend Kontrast bewahrt, um subzelluläre Strukturen zu lokalisieren. Unser Modell ähnelt dem bei Patienten mit der charakteristischen Vakuolisierung der proximalen Nierentubuli bei Gadolinium-induzierter Nephropathie27.

Seltenerdelemente, einschließlich Gadolinium, verfügen über einzigartige physikalische und chemische Eigenschaften, die sie für kritische Technologien unverzichtbar machen28. Der Konsum und die Indikationen von Gadolinium nehmen zu, obwohl die Verschreibungsinformationen mit Warnungen vor dauerhafter Hirnretention und manchmal tödlicher „nephrogener“ systemischer Fibrose gewarnt werden. Die hier präsentierten Daten zeigen, dass Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis nicht völlig harmlos sind. Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis verursachen erhebliche pathologische Veränderungen in der Niere13,14,15,20 und der Haut15,16,17,19. Dechelatbildung und Ausfällung stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Erkrankung mit mehreren Symptomen, über die bei Patienten mit Gadolinium-induzierten Erkrankungen berichtet wird. Lokalisierung, Identifizierung und Speziation von zurückgehaltenem Gadolinium sind entscheidend für das Verständnis der Toxizitätsmechanismen. Unsere Erkenntnisse bilden eine Grundlage für das Verständnis der Mechanismen Gadolinium-induzierter Störungen und die Entwicklung von Therapien. Anstatt Patienten zu entlassen, die möglicherweise unter Komplikationen aufgrund verbesserter MRT-Verfahren gelitten haben, sollten pathologische Proben auf Hinweise auf gadoliniumreiche Ablagerungen untersucht werden.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Gadolinium in vivo aus MRT-Kontrastmittelformulierungen dechelatisiert und zu mineralisierten intrazellulären Nanopartikeln metabolisiert wird. Die hohen Konzentrationen an Phosphor (und Sauerstoff) lassen darauf schließen, dass die Nanopartikel unlösliches GdPO4 (und möglicherweise Gd2O3/Gd(OH)3) oder ein komplexeres/heterogeneres Mineral enthalten. Das Phosphorreservoir ist unbekannt. Die Fülle an Phosphor in Lipiden und die systemische Reaktion auf Gadolinium legen nahe, dass das Auswaschen aus intrazellulären Membranen ein Mechanismus sein könnte. Gadolinium ist kein physiologisches Element. Man kann davon ausgehen, dass iatrogene Nierenschäden, systemische Fibrose, Hautplaques und SAGE alle Teil eines Spektrums von Störungen sind, die auf die Retention eines toxischen Lanthanoidmetalls zurückzuführen sind. Nanotoxizität ist zweifellos ein Auslöser von MRT-Kontrastmittelkomplikationen. Die unterschiedliche Zersetzung von MRT-Kontrastmitteln könnte die Anfälligkeit für Komplikationen erklären.

Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien durchgeführt und die Studie wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of New Mexico (IACUC, Protokoll 21-201088-HSC, Animal Welfare Assurance # D16-00228, A3350-01, USDA) genehmigt Registrierungsnummer 85-R-0014). Geschlechtsangepasste Wildtyp-C57/BL6-Mäuse wurden nach Gewicht randomisiert in unbehandelte (n = 10) oder Gadolinium-basierte Kontrastmittelbehandlungsgruppen (Omniscan, n = 10) eingeteilt13,14,15,16,17,18,20,21 . Männliche C57/BL6-Mäuse wogen 27 g, während weibliche C57/BL6-Mäuse 20 g wogen und zu Beginn des Experiments 6–8 Wochen alt waren. Das Kontrastmittel Omniscan wurde in einer Dosis von 2,5 mmol pro Kilogramm Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Diese Dosis entspricht dem Doppelten der klinisch zugelassenen Humandosis (Humanäquivalentdosis) nach Anpassung an die Körperoberfläche und entspricht den Leitlinien der Food and Drug Administration für die Industrie29. Die Injektionen wurden 4 Wochen lang an 5 Tagen in der Woche verabreicht. Die Experimente folgten den ARRIVE-Richtlinien.

Wurden vom Human Tissue Repository der University of New Mexico bezogen (genehmigt vom Institutional Review Board des University of New Mexico Health Sciences Center, IRB, Protokoll Nr. 01-313). Das Versuchsprotokoll wurde vom Health Sciences Center der University of New Mexico, Human Research Protections Program/Human Tissue Oversight Committee/Scientific Review Committee (SRC #007-21, nicht identifizierte Materialien, Ausnahmekategorie 4 HRP-582; University of New) genehmigt (Mexico Health Sciences Center IRB-genehmigtes Protokoll Nr. 19-660). Alle Proben wurden gemäß diesem Protokoll als nicht identifiziert entnommen. Es wurde schockgefrorenes Nierengewebe von fünf Personen entnommen, die in der Vergangenheit MRT-Kontrastmitteln ausgesetzt waren, und von fünf Personen, die keine Kontrastmittel erhielten. Die gefrorenen Gewebeproben ohne Einbettungsmedium wurden auf Trockeneis aus dem Endlager transportiert und zur weiteren Analyse bei –80 °C gelagert. Stücke (10–15 mg) gefrorener Gewebe wurden verdaut und die Gadoliniumkonzentrationen mithilfe der induktiv gekoppelten Plasma-Massenspektrometrie PerkinElmer NexION 3000 mit einer Nachweisgrenze von 0,01 ppm quantifiziert. Für die Elektronenmikroskopie wurden schockgefrorene Gewebe in 3 % Formaldehyd, 2 % Glutaraldehyd in phosphatgepufferter Kochsalzlösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur fixiert und dann mit frischem Fixiermittel über Nacht bei 4 °C in kleinere Abschnitte geschnitten. Die Stücke wurden gewaschen, 1 Stunde lang mit 1 % Gerbsäure gefärbt, dehydriert und in Epoxidharz eingebettet. Für die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) wurden Stücke bei 60–80 nm geschnitten und auf Kupfergitter gelegt. Für die Dunkelfeld-TEM (STEM) wurden Stücke bei 100–200 nm auf löchrigen Kohlenstoffgittern geschnitten.

Die Gewebe wurden wie zuvor beschrieben geerntet und verarbeitet14,15,16,19. Die Organe werden in Fixiermittel (10 % neutral gepuffertes Formalin und Elektronenmikroskopie wie hier beschrieben) unterteilt. Die Nieren sind entkapselt, faltig und die Kortizes sind in Fixiermittel unterteilt. Schockgefrorenes Lebergewebe wurde in ein Medium mit optimaler Schneidtemperatur eingebettet und im Kryostat auf Objektträger (70–80 μm) geschnitten und anschließend mit dem Lipidfarbstoff Oil Red O angefärbt. Die Mikroskopie wurde mit einem Nikon Eclipse E200-Mikroskop in Verbindung mit einem DS-Mikroskop durchgeführt. Fi3-Digitalkamera (Nikon Instruments Inc., Melville, New York). Der Veterinärpathologe (DK) war für die Gruppen blind.

Mit Ölrot O gefärbte Leberschnitte wurden mit einem Ölimmersionsobjektiv (100 ×) abgebildet und die Bilder digital analysiert. Die Lipidfläche der Bilder wurde in unbehandelten und mit Gadolinium-Kontrastmittel behandelten Lebern unter Verwendung der Nikon NIS-Elements BR-Software (Nikon Instruments Inc., Melville, New York) digital beurteilt.

Gefrorene Leberproben wurden von Human Metabolome Technologies (HMT, Japan) verarbeitet und eine Kapillarelektrophorese-Massenspektrometrie (CE-MS) durchgeführt. Lebermetaboliten aus mit Gadolinium behandelten Gruppen, die sich anhand der Falscherkennungsrate (FDR-, Benjamini- und Hochberg-Methode), *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, von unbehandelter Leber unterschieden, wurden für die Aufnahme in diese Studie ausgewählt .

Nierenrinde und Leber wurden in Glutaraldehyd enthaltendem Fixiermittel fixiert, mit 1 % Gerbsäure nachfixiert, in Epoxidharz eingebettet und bei 200 nm geschnitten. Halbdünne Schnitte ohne Sekundärfärbung wurden für die Rastertransmissionselektronenmikroskopie auf Kohlenstoff-Lochträgergitter gelegt (ergänzende Abbildung S15). Konventionelle Transmissionselektronenmikroskopie wurde an 60–80 nm dicken Schnitten mit dem Hitachi HT7700 mit AMT 16-Megapixel-Digitalkamera bei 80 kV durchgeführt. STEM implementierte den Einsatz eines JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV Transmissionselektronenmikroskops (TEM) mit dem energiedispersiven Röntgenspektroskopiesystem AZTec von Oxford Analytical, ausgestattet mit einem XMax 80N 80 mm2 Siliziumdriftdetektor (UNM), und dem FEI Tecnai G( 2) F30 S-Twin 300 kV Transmissionselektronenmikroskop, ausgestattet mit HAADF STEM-Detektoren (CINT) von Fischione Instruments. Menschliche Nierenschnitte (200 nm) wurden auf löchrigen Kohlenstoffgittern montiert und mit einem JEOL NEOARM 200 kV Aberration Corrected Rastertransmissionsmikroskop (STEM) gescannt, das mit zwei JEOL 100 mm2 EDS-Detektoren ausgestattet war, die von der AZTec-Software von Oxford Instruments gesteuert wurden.

An den interessierenden Regionen wurden mehrere Linienscanprofile (JEOL 2010F FEGSTEM) durchgeführt. Es wurden Daten für interessante Elemente gesammelt; Gadolinium (Gd), Magnesium (Mg), Phosphor (P), Calcium (Ca), Schwefel (S), Sauerstoff (O), Kalium (K), Chlor (Cl) und Silizium (Si). Die Zählungen wurden zur Visualisierung der XEDS-Zeilenscandaten normalisiert (indiziert); Der Ort des Zeilenscans wurde den interessierenden Regionen zugeordnet. Die XEDS-Analyse wurde mit einem Tecnai F30 TEM bei 300 keV und einem EDAX XEDS-Detektor durchgeführt. Die sekundäre XEDS-Analyse des elektronendichten Materials wurde mit einem EDAX Octane Elite T Super (70 mm2)-Detektor auf einem monochromatischen ThermoFisher Scientific Titan Transmissionselektronenmikroskop (300 keV) und dem JEOL NEOARM 200 kV Aberration Corrected STEM (oben beschrieben) durchgeführt.

Die XEDS-Zeilenscandaten für jedes Element wurden anhand ihrer Gesamtfläche unter der Kurve indiziert. Die multiple Regressionsanalyse umfasste die Indexwerte für Vergleichselemente, subzelluläre Regionen und Geschlecht. Die statistische Analyse wurde mit RStudio (2022.07.1)/R (Version 4.0.3) durchgeführt.

Die während der aktuellen Studie generierten und analysierten Datensätze sind im Repository des Kidney Institute of New Mexico verfügbar (https://digitalrepository.unm.edu/kinm/5/).

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Die Forschung wurde durch einen Veterans Administration Merit Award (I01 BX001958, BW), einen National Institutes of Health R01-Stipendium (DK-102085) und Dialysis Clinic, Inc. finanziert. Dieses Projekt wurde teilweise durch die Dedicated Health Research Funds der finanziert Die School of Medicine der University of New Mexico ist dem Signature Program in Cardiovascular and Metabolic Disease (CVMD), dem National Center for Research Resources und dem National Center for Advancing Translational Sciences der National Institutes of Health durch die Fördernummer UL1TR001449 (CTSC/DCI Kidney Pilot) zugeordnet Projekt CTSC004-12 und CTSC/Environmental Health Signature Program Pilotprojekt CTSC003-13) und teilweise Unterstützung durch das Brain and Behavioral Health Institute der University of New Mexico (UNM) (BBHI 2018-1008, 2020-21-002) und die UNM School of Medicine Research Allocation Committee (C-2459-RAC, New Mexico Medical Trust). BW ist assoziiertes Mitglied des Autophagy, Inflammation, and Metabolomics (AIM) Center of Biomedical Research Excellence (NIH-Stipendium P20GM121176). Die Gutscheine des AIM Center Metabolomics Studies unterstützten einige der hierin enthaltenen Arbeiten. JD wird durch ein NIH Diversity Supplement (3UL1TR001449-08S1) unterstützt. Die Daten wurden in der HSC-Electron Microscopy Facility generiert, die von der University of New Mexico Health Science unterstützt wird. Die Rastertransmissionselektronenmikroskopie wurde teilweise in der Transmission Electron Microscopy Facility im Department of Earth and Planetary Sciences der University of New Mexico durchgeführt, einer Einrichtung, die vom Bundesstaat New Mexico, der NSF und der NASA unterstützt wird. Der JEOL NEOARM in der Nanomaterials Characterization Facility der University of New Mexico wurde durch den NSF MRI Grant DMR-1828731 unterstützt. Diese Arbeit wurde teilweise im Center for Integrated Nanotechnologies durchgeführt, einer Office of Science User Facility, die für das Office of Science des US Department of Energy (DOE) betrieben wird (BW User Agreements 2019AU0120/#204-01_2014, 2021BC0021/#204- 01_2020). Das Los Alamos National Laboratory, ein Arbeitgeber, der sich für Chancengleichheit einsetzt, wird von Triad National Security, LLC für die NNSA des US-Energieministeriums unter der Vertragsnummer 89233218CNA000001 verwaltet. Die Unterstützung für In-vivo-Experimente in diesem Artikel erfolgte durch die Animal Models Shared Resource des University of New Mexico Cancer Center, finanziert durch NCI 2P30 CA118100 (PI Willman, C.) „UNM Cancer Center Support Grant“. Die Forschung in diesem Artikel wurde von der Human Tissue Repository and Tissue Analysis Shared Resource unterstützt, finanziert von der Abteilung für Pathologie, dem Comprehensive Cancer Center der University of New Mexico und NCI 2P30CA118100.

Kidney Institute of New Mexico, University of New Mexico Health Science Center, Albuquerque, NM, USA

Joshua DeAguero, G. Patricia Escobar, Karol Dokladny und Brent Wagner

Gesundheitswissenschaftliches Zentrum der Universität von New Mexico, Albuquerque, NM, USA

Joshua DeAguero, Tamara Howard, Donna Kusewitt, G. Patricia Escobar, Karol Dokladny und Brent Wagner

Gesundheitssystem der New Mexico Veterans Administration, Albuquerque, NM, USA

Joshua DeAguero, G. Patricia Escobar, Karol Dokladny und Brent Wagner

Abteilung für Erd- und Planetenwissenschaften, University of New Mexico, Albuquerque, NM, USA

Adrian Brearley und Abdul-Mehdi Ali

Institut für Mathematik und Statistik, University of New Mexico, Albuquerque, NM, USA

James H. Degnan

Chan Zuckerberg Initiative, Redwood City, CA, USA

Stephen Jett

Zentrum für integrierte Nanotechnologien, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, NM, 87545, USA

John Watt

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BW entwickelte das Konzept der Studie. JD, AB, SJ, JDW, GPE und BW trugen zum Forschungsdesign bei. DK führte die pathologische Analyse durch. JD, TH, AJB, JW und GPE führten die elektronenmikroskopischen Untersuchungen durch. AMA führte die Massenspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma durch. JD, AJB, JW und BW analysierten Daten. JHD leistete statistische Beratung und Bearbeitung. JD und BW haben den Artikel geschrieben. Alle Autoren haben der endgültigen Fassung des Artikels zugestimmt.

Korrespondenz mit Joshua DeAguero oder Brent Wagner.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

DeAguero, J., Howard, T., Kusewitt, D. et al. Der Beginn der Seltenerdmetallose beginnt mit gadoliniumreichen Nanopartikeln in der Niere, die durch die Exposition gegenüber Kontrastmitteln in der Magnetresonanztomographie entstehen. Sci Rep 13, 2025 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-28666-1

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Eingegangen: 09. November 2022

Angenommen: 23. Januar 2023

Veröffentlicht: 04. Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-28666-1

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